子宮頸癌疫苗 特效藥,還是潘朵拉之盒?新科技的代價與誤導

 

子宮頸癌疫苗

特效藥,還是潘朵拉之盒?新科技的代價與誤導(上、下)

◆譯/林雅庭

◆文/Susan M. Haack醫師、美國婦產科學會會員(FACOG)

 

引言

 在先進國家中,美國擁有最齊全且高科技的醫療照護系統,為許多人延長壽命並改善了生活品質;同時卻也是先進國家之中最不公平的系統,許多公民無法由之受益,這是國家良知的一大難題。因此,醫療照護改革再次成為急迫的政治議題,根據估計,執行最新的改革方案將耗資三兆美元。

在此背景下,近來科技突破的成果之一:人類乳突病毒(human papilloma virus, HPV)疫苗,必備受矚目。2006年,第一個四價疫苗獲得核准,但並未受到廣泛使用,直到2007年第三期臨床試驗完成1。此試驗的試驗指標(endpoint)是預防子宮頸上皮內贅瘤第二和第三級(Cervical Intraepithelial Neoplasia II and III)2的發生,該疫苗卻以首支防癌疫苗的行銷方式快速上市(譯註:子宮頸上皮內贅瘤是一種癌前病變,即子宮頸上皮細胞異常生長,並不等於癌症),宣稱:如果未發生性行為的少女接種疫苗,將能預防未來罹患子宮頸癌的可能性。上市不久後,又計畫透過學校系統,強制執行HPV疫苗接種,然而此計畫欠缺實證(emprirical)基礎,在美國德州以外皆因批評、反對而作罷3

什麼是人類乳突病毒?

人類乳突病毒屬於DNA病毒,經皮膚接觸傳染,類似在其它肢體部位引發「疣」的乳突病毒。此病毒約有四十個類型會引起生殖道感染,造成生殖器疣,若伴隨抽菸、免疫缺乏等共同因素,也會導致子宮頸癌、陰道癌和外陰癌4。此病毒多見於男性,但不常造成嚴重感染。病毒大多存在男性精液5,但是陰囊皮膚也被動佇存了病毒,使皮膚接觸成為異性傳染的主要途徑6。因為病毒的DNA和受感染的細胞基因結合,引發細胞變異及臨床上的「疾病」。

歷史上的看法

過去三十年來,我們對HPV感染機制的認識有許多重大的轉變:從永久性到暫時性感染、從普遍致癌到特定種類的病毒才有高致癌率、從必然惡化到自動消退。我們原以為HPV病毒就像皰疹病毒(herpes virus)一樣,一旦感染就難以根治,近幾年卻發現HPV感染大多是暫時的,低危險型的病毒感染期平均為4.8個月,高危險型則為8.1個月,並且在二至五年內有92%的痊癒率(clearance rate)7

不但如此,發生在年輕少女身上的感染多為暫時性,而在三十歲以上的女性身上則較難痊癒8。其次,我們原以為每種HPV病毒都有導致子宮頸癌的危險,如今卻發現這些病毒各有不同的致癌率;根據引發子宮頸上皮癌前病變的可能性,將之分類為「低危險型」和「高危險型」病毒。引發高度醫療關切的是致癌的(高危險型)病毒。最後一個重大改變是,HPV感染除了不是永久性,也不一定會惡化。輕微的癌前病變不一定會如過去所認定,無情地發展成癌症。其實大多時候病狀會消退:隨著感染痊癒,病毒引起的細胞變化也會消退。因此不必要,也不建議試圖消滅所有病毒引起的變化註9

HPV病毒的疾病負擔 (burden)

近年來,HPV病毒的盛行率隨著淫亂的性文化,呈等比級數飆升。在美國,有八成機率會在五十歲以前染上HPV病毒10,目前已有兩千四百萬人受感染,其中26-35%是性活躍伴侶(sexually active couples)。大致上,無臨床症狀的感染(有病毒但未引起細胞變化)比有臨床症狀的感染多出十至三十倍,多數會自動痊癒。有臨床症狀的感染包括生殖器疣(佔感染人口的百分之一)、喉乳頭狀瘤(laryngeal papillomatosis)、子宮頸細胞變異和子宮頸癌、陰道癌、外陰癌。每年約一萬一千名女性診斷有子宮頸癌,其中三千五百名死亡。平均診斷年齡是四十五歲。

對抗病毒的花費不低。2000年,篩檢、試驗和治療HPV的總花費是三十億美元(若加上治療癌症的費用則是三十億四千萬美元)。同年,治療生殖器疣的花費是一億六千七百萬美元。

關於疫苗的疑慮

 已有證據顯示HPV疫苗能百分之百預防第16及18型HPV病毒所引發的瘤,以及第6與11型HPV病毒引發的生殖器疣,但這些數據背後仍有重大疑點。為使疫苗見效,必須在發生性行為,也就是暴露於病毒之前接種,因此推測接種疫苗的理想年齡是十一、二歲。但是病毒在青少年身上停留的時間非常短暫,也不曾有少女被診斷出子宮頸癌,而且疫苗的保護能維持多久仍然未知。在女性最容易受致癌病毒影響的時期(三十歲),疫苗的效用可能已隨時間削弱,如此一來,疫苗只保護了無需保護的人(少女),卻不能保護需要的人(三十歲以上的女性)。

 其次,在大約四十種感染生殖道的乳突病毒中,四價疫苗只涵蓋四型病毒(第6、11、16、18型)。2009年推出最新的二價疫苗只涵蓋第16和18型。第6與11型HPV病毒屬於低危險型,能在一年內自動消退,為此施打疫苗實在浪費珍貴的醫療資源11。第16與18型HPV病毒有致癌風險,但有八成感染者毋須治療便能消退。另外在美國HPV感染例中,只有3.4%能歸咎於疫苗所涵蓋的四型病毒;高危險型病毒感染例中,只有2.3%能歸咎於第16及18型HPV病毒(第6型1.3%;第11型0.1%;第16型1.5%;第18型0.8%)12。再說,不一定要感染這兩種病毒才會致癌。美國婦產科學會(American College of Obstetricians and Gynecologists)也表示「極少感染HPV的成人會惡化成癌症」13。子宮頸癌的平均診斷年齡是四十五歲,疫苗的持久性卻是未知,因此無法證明在十一、二歲施打的疫苗,到四十五歲仍能預防癌症。沒有任何長期數據能支持疫苗的施打計劃,只能靠目前不全整、演進中的「知識」推測14

 自然情況下,感染HPV病毒會引發免疫反應,產生對抗病毒的自然保護力15。HPV疫苗可能抑制這種免疫反應,其保護力若非永久,曾接種疫苗的女性可能會同時失去自然免疫力和疫苗的保護。在對致癌病毒抵抗力較弱的年紀,豈不更加危險?再者,有人擔心疫苗可能改變致癌潛力,增加尚無疫苗的他型病毒致癌的風險,類似效應曾發生在流感病毒上。

 HPV疫苗價格過高,超出其他疫苗的總花費,因此無法廣泛施打。一系列三次注射要五百至九百美元,許多人支付不起,因此喪失「群體免疫力(herd immunity)」而削弱整體效果。疫苗雖昂貴,卻不能省下目前篩檢的支出:因為疫苗不涵蓋許多他型病毒,仍需仰賴篩檢。

 疫苗的成本效益(cost-effectiveness)和子宮頸癌罹患率的降低有關。想得知疫苗能否提供多數人高度保護,至少要花四、五十年,因此其成效至今未能證實,而且醫療支出一旦受外界檢視,就會面臨棘手的問題:誰要付錢?

 最近研究指出,疫苗能若提供永久保護,為十一、二歲少女接種疫苗,每QALY(健康人年)16將增加四萬三千六百美元的支出,遠高過目前篩檢的花費,但仍符合成本效益17;然而若需追加疫苗,成本效益會降低。其實以上研究資料並不合邏輯:為十一、二歲少女接種疫苗,每年要花五十億美元,這筆錢只能降低四千六百位女性因感染第16/18型HPV病毒而罹患子宮頸癌的機率18。而這些女性仍受其他新品種致癌病毒的威脅,據估計,接種疫苗的女性有五成仍因其他病毒感染,導致子宮頸癌前病變19。他種病毒高盛行率、第16/18型HPV病毒低盛行率、暫時性感染和鮮少引發嚴重疾病,再再質疑疫苗的成本效益,顯出研究報告雖用精確的數據分析,卻有方法論的錯誤。

 「告知後同意」法則(informed consent)是現代醫療的基石之一。執行任何醫療行為前,必須和病患討論相關風險、效益、副作用和替代方法。當醫療行為是「必要的」,告知後同意常被省略或含糊帶過。這支疫苗的情況也是一樣,更何況有美國食品藥物管理局(FDA)的快速審察通過;但它也不是毫無風險──其風險可能高出理論上的效益,包括癱瘓、血栓、吉巴氏綜合症(Guillain-Barré syndrome)和死亡。目前已有43起和該疫苗相關的少女死亡通報(26起已證實,9起調查中,8起未證實)(譯註:這些數字只代表通報個案,不代表死亡的因果關係)20,卻無少女死於子宮頸癌。十一、二歲的告知後同意通常是由家長或監護人執行,這時少女有被告知嗎?她獲知相關資訊嗎?時疫流行下為保護群眾健康與安全,也許能合法命令或強迫接種,但這支疫苗的情況並不在此列。當母女對接受或完成疫苗接種持有不同意見,倫理上應採取誰的決定?HPV疫苗以預防子宮頸癌為訴求,卻無數據證明今日接種的疫苗日後仍確實有效,這種行銷方式有誤導、操弄之嫌,告知後同意書上有註明這些嗎?再說,行銷手法造成安全假象,不指明病毒感染是性傳染病,反而強調其實不高的致癌機率。他們不承認:預防子宮頸癌最有成本效益的方法是戒菸(導致子宮頸癌的共因)和避免婚前性行為,那是替代方法,也是醫護人員應盡的教育責任。

 疫苗的危險疑慮和病毒感染一樣,都落在女性身上。疫苗未在男性身上測試,也許有充份的經濟理由:男性主要是病毒的傳染媒介,在大多感染病例中並無嚴重的長、短期後果。極少少年男性──或他們的母親──會為了女性四十年後的安全,而接種如此昂貴、痛苦,又麻煩的疫苗。

 就全球觀點而言,在沒有篩檢技術的地方,HPV疫苗或許的確是補救之道,但是第三世界的國家卻沒有購買疫苗的財力。相反來說,美國有足夠的財政資源,也有在預防子宮頸癌上很有成效的篩檢計畫(若被採用)。子宮頸抹片檢查也比疫苗來得有成本效益,因為它能檢查出各種類型的病毒。

結論

 近年來,美國醫療的發展方向已有細微而重大的典範轉移:從預防及治療疾病,轉為減輕生活型態導致的後果。此轉變的代價很大,因為我們的選擇無限,感知需求也難以滿足。子宮頸癌疫苗迅速、誤導而廣泛的行銷就是一個例子,其引發的問題比解決的更多。其他領域的醫學經驗(骨質疏鬆、冠狀動脈疾病)顯示,臨床指標的改善不一定和疾病預防相關(例如骨密度增加並不一定減少骨折發生率)。如今對HPV病毒的認識日新月異,卻試圖根據不完整且未證實的臨床資料來預防疾病,實非審慎之舉。就我們所知的資訊判斷,這支疫苗價值不大。我們為什麼給少女接種一種昂貴、痛苦,效用卻未受證實的疫苗?我們為何提倡讓所有少女,接種幾乎只會短暫影響人體的罕見病毒的疫苗?這不禁使人懷疑該疫苗研究所根據的方法論假設。此研究最初始於1991年21,當時仍以為該病毒的感染是永久而非暫時性的,因此,此研究是否基於錯誤的假設?現在疫苗已經完成,它是否必須上市以彌補研發開銷?既然此疫苗對年輕女性免疫系統的長期影響,與其他病毒的致癌率皆未得確定,此疫苗為何上市?

 我們製造的問題是否比預防的更多?最後,這樣消耗珍貴的醫療資源和錢財是適當的嗎?這些問題早在FDA核准疫苗之前就該有所解答,而且我們若要讓全民受益的醫療照護系統得以長久維持下去,這些問題遲早都需要一個答案。

 

註解

[1] Charlotte J. Haug, “Human Papillomavirus Vaccination—Reason for Caution,” New England Journal of Medicine 359, no. 8 (Aug. 21, 2008): 861-862.

[2] 同前註.

[3] 參見美國州議會會議(National Conference of State Legislatures)資料網站: www.ncsl.org/IssuresResearch/HPVVaccineStateLegislation/tabid/14381/defa.... 美國德州原本通過行政命令,規定入學新生接種HPV疫苗,國會議員後來撤銷此法規。至於2009年二月,美國四十一州的州議會要求立法、籌款,或教育大眾重視HPV疫苗接種,最後只有十九州頒布法案,華盛頓特區是唯一一個強制疫苗接種的地區。

[4] “Human Papilloma Virus Infection,” Centers for Disease Control and Prevention, 2009. 線上閱讀:www.cdc.gov/std/hpv/default.htm.

[5] Olufemi Olatunbosun, Harry Deneerm, and Roger Peirson, “Human Papillomavirus DNA Detection in Sperm Using Polymerase Chain Reaction,” Obstetrics & Gynecology 97, no. 3 (March 2001): 357-360.

[6] Rachel L. Winer, et al., “Genital Human Papilloma Virus Infection: Incidence, and Risk Factors in a Cohort of Female University Students,” American Journal of Epidemiology 157 (2003): 218-226. 另外,手也是重要的傳染關鍵,手指甲可能成為培育病毒的溫床。

[7] ACOG Practice Bulletin no. 61, “Human Papilloma Virus,” Obstetrics& Gynecology 105, no. 4 (April 2005): 907.

[8] 同前註。這符合子宮頸癌的平均診斷年齡為四十五歲。

[9] Diane Solomon, et al, “The 2001 Bethesda System: Terminology for Reporting Results of Cervical Cytology,” JAMA 287 (2002): 2114-2117. 同時參見美國陰道鏡和子宮頸病理學會(ASCCP)之醫療準則 : www.asccp.org/edu/practice.shtml.

[10] “Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP),” Morbidityand Mortality Weekly, Early Release 56 (March 12, 2007): 4.

[11]  這留給疫苗研發者一個重要的問題:他們為何認為可自行消退的病毒需要疫苗?成本將經轉價給病患嗎?

[12]  “Quadrivalent Human Papilloma Virus Vaccine: MMWR, 4.

[13]  ACOG Practice Bulletin no. 61, “Human Papilloma Virus,” (2005): 907.

[14]  基於期效、安全性和長期效果的資料皆不充份,FDA審察核准疫苗的快速也讓人擔心。

[15]  Deane Medved Harper, “The HPV Vaccine Debate: Public Policy vs. Personal Choice,” Devos Medical Ethics Colloquy (March 24, 2008): 30. 同時參見 MMWR 56 (March 2007): 3.

[16] QALY(Quality-Adjusted Life Year)代表經品質調整後的生命年數,是用臨床成效來評估不同藥物的方法。(譯註:有關QALY「健康人年」的概念,可參考王榮德教授2008年CCMM基督徒醫學倫理研討會演講「健保之永續經營」slide 29-39 < http://www.cych.org.tw/cych/ccmm/index1.html>

[17] Jane J. Kim and Sue J. Goldie; “Health and Economic Implications of HPV Vaccination in the United States,” New England Journal of Medicine 359, no. 8 (2008): 821-832. 雖然認為其他年齡群的女性也需要接種,卻不符合成本效益。

[18] 按照每支疫苗五百美元,共施打一千萬人次計算;未接種疫苗之下,一千萬人中的2.3%會感染HPV第16或18型,其中80%會自動消退,剩下2.3%中的20%人口有可能罹病。

[19] Harper, “The HPV Vaccine Debate,” 26.

[20] “Reports of Health Concerns Following HPV Vaccination,” Centers for Disease Control VAERS data 2009; 線上閱讀:www.cdc.gov/vaccinesafety/vaers/gardasil.htm. 需注意,疫苗和這些風險有關,但未被證明有因果關係。

[21] Christopher P. Crum, “The Beginning of the End of Cervical Cancer?” New England Journal of Medicine 347, no. 21 (Nov 21, 2002): 1704-5.

編註 本文經生命倫理暨人類尊嚴中心(CBHD)授權翻譯,內容不代表路加傳道會立場。原文載於<http://cbhd.org/content/hpv-vaccine-panacea-or-pandora%E2%80%99s-box-cos...